受到(dao)新冠疫情刺(ci)激的(de)(de)不只有(you)“接地氣(qi)”的(de)(de)地攤經(jing)濟，還有(you)“高大(da)上”的(de)(de)基因(yin)測序行業。過去數(shu)月，頻繁出現的(de)(de)核酸檢測，讓全國人都熟知基因(yin)測序。在(zai)此之前，只有(you)對孕婦進(jin)行的(de)(de)無創DNA產前檢測（NIPT），是為數(shu)不多的(de)(de)被批準商業化的(de)(de)基因(yin)測序產品(pin)。

2020年5月，距離(li)周代星著(zhu)手將NIPT落地中國已有十年，他(ta)所參(can)與創立的(de)貝(bei)瑞基因也在這一市(shi)場領跑了十年。

隨著基因測(ce)序的(de)應用不斷(duan)拓展，200余家公司(si)涌入賽道，下一個十(shi)年，貝瑞(rui)基因是否還(huan)能保持優(you)勢？

新(xin)的(de)競賽(sai)在腫瘤(liu)檢測領(ling)域展開。2017年8月，貝瑞基(ji)(ji)因將腫瘤(liu)業務獨立出來(lai)，成立和(he)瑞基(ji)(ji)因。此時(shi)競爭(zheng)者已如雨(yu)后春筍，同一賽(sai)道的(de)多家企業已經啟(qi)動(dong)上市(shi)融資計(ji)劃(hua)，沒有了先(xian)發者的(de)光環(huan)護佑，和(he)瑞基(ji)(ji)因能否后來(lai)居上？

這(zhe)樣的競爭格局是創(chuang)業之初周(zhou)代(dai)星就(jiu)預料(liao)到的，競爭沒有增加周(zhou)代(dai)星的焦慮，反而是信心。他對和(he)瑞基(ji)因(yin)目前能夠處在頭部梯隊(dui)感到滿意，“這(zhe)條路還很長”。

在(zai)2020年底前實現肝癌早篩項目落地，在(zai)醫院以特檢形式進入(ru)商業(ye)化(hua)，是貝(bei)瑞基因(yin)(yin)參股子公司和瑞基因(yin)(yin)目前最主要的(de)任務。自2013年成立腫(zhong)瘤業(ye)務部(bu)以來，貝(bei)瑞基因(yin)(yin)為此籌(chou)備7年。

2013年，貝瑞基(ji)因(yin)(yin)在北京的實驗室收到了一批來(lai)自合作醫院不到500份(fen)的血液樣本，用于(yu)腫瘤基(ji)因(yin)(yin)檢測(ce)產(chan)品的早期(qi)研(yan)究。

這次(ci)試驗研究(jiu)的(de)(de)目的(de)(de)，是(shi)探尋能否通過DNA的(de)(de)一種特殊變化(hua)——甲基化(hua)——來(lai)判斷(duan)普通人是(shi)否患有腫瘤。

其中一位(wei)女性(xing)異(yi)常高的(de)甲基化指標引起了(le)他們的(de)注意。周代星認為，“根(gen)據我們以往的(de)試驗數據推算(suan)，這位(wei)女性(xing)如果不是懷孕了(le)，那么(me)就有很大(da)可能患有腫瘤。”

醫(yi)院(yuan)很快給出了(le)反(fan)饋，這位女性當時沒有懷(huai)孕(yun)，也不是腫瘤(liu)患者。然而跟(gen)蹤一(yi)段時間后(hou)發(fa)現，血(xue)液(ye)樣(yang)本的(de)主人確實懷(huai)孕(yun)。這不但證實了(le)試(shi)驗數據(ju)的(de)可靠(kao)性，同時也提醒他們，甲基化指標(biao)受到(dao)的(de)影響因(yin)素(su)復(fu)雜(za)，后(hou)續試(shi)驗中還出現了(le)懷(huai)孕(yun)、年齡(ling)等干(gan)擾因(yin)素(su)。

因(yin)此，周(zhou)代星(xing)認為，僅憑甲基化一(yi)項指標，來判斷患者(zhe)是否有腫瘤，難度太大。而(er)要完全排除(chu)其他因(yin)素的影響(xiang)，所(suo)需研究成本(ben)非常高。

基于此(ci)，貝瑞基因(yin)迅速調(diao)整戰略：首先，增加了多種維度的(de)(de)指標(biao)來輔助確診，其次，將研發范圍圈定在患癌比例更大的(de)(de)高危人群中。

需要(yao)不(bu)斷(duan)試錯的(de)腫瘤檢測(ce)產(chan)品(pin)研發道路更(geng)為漫長，尤(you)其是與貝瑞基因(yin)的(de)NIPT從籌劃到(dao)進入臨床只用了一年相比。

雖然NIPT商業神話難(nan)被復制(zhi)，但腫(zhong)瘤檢測卻有(you)著更(geng)大的市場(chang)前景。一旦產品(pin)本身成熟，市場(chang)擴張或(huo)更(geng)加迅速。NIPT發展(zhan)至今，中(zhong)國每十個孕婦(fu)中(zhong)，約(yue)有(you)2到3人做過NIPT，市場(chang)滲透率在20%以上(shang)。

周代星(xing)認為，隨著靶向藥(yao)物增多，突變基因(yin)明確，肺(fei)癌患者(zhe)做基因(yin)檢測的滲透率，在未來的3年(nian)(nian)到(dao)5年(nian)(nian)，預計可達到(dao)50%-80%。這意味著，大(da)部分(fen)的肺(fei)癌患者(zhe)，未來會通(tong)過基因(yin)檢測來確定治療方案，選擇藥(yao)物。

根據中國(guo)國(guo)家(jia)癌癥中心2019年報告(gao)，肺(fei)癌、肝癌位列死亡率較(jiao)高的(de)(de)兩大腫(zhong)瘤疾病。中國(guo)肝癌患者的(de)(de)5年生存率僅為10%，絕大多數患者在確診(zhen)時已處(chu)于(yu)中晚期。不(bu)同于(yu)肺(fei)癌藥物(wu)的(de)(de)不(bu)斷突破(po)，肝癌的(de)(de)治療(liao)藥物(wu)相對(dui)較(jiao)少。因此(ci)突破(po)方(fang)向集中在更為前沿的(de)(de)肝癌早篩。

癌(ai)癥(zheng)早篩(shai)(shai)產(chan)品(pin)希望做(zuo)到(dao)的(de)，一是在(zai)醫學(xue)影(ying)像還不能觀察到(dao)明顯腫(zhong)瘤時，使用基(ji)因產(chan)品(pin)能夠明確測出；二是做(zuo)到(dao)比傳統的(de)篩(shai)(shai)查(cha)方法(fa)準確度更高、漏診率更低。

2018年，和瑞(rui)基因(yin)聯合(he)國家肝(gan)癌(ai)科(ke)學中(zhong)心、南方(fang)醫(yi)科(ke)大學南方(fang)醫(yi)院(yuan)發起了全國多中(zhong)心、前瞻(zhan)性肝(gan)癌(ai)極(ji)早期預(yu)警篩(shai)查(cha)項目（PreCar），項目包括了18家合(he)作醫(yi)院(yuan)。

在(zai)2019年CSCO大(da)(da)會(hui)上(shang)，南方(fang)醫科大(da)(da)學南方(fang)醫院的(de)侯(hou)金林教授公開(kai)介紹項(xiang)目數(shu)據(ju)：能夠(gou)相較現有診斷金標準提前6-12個月篩查出極早期(qi)肝癌患者，特異性96%、靈敏(min)度93%。將轉癌患者的(de)5年生存(cun)率將提升5倍(bei)以上(shang)。

周代星介紹，根據2019年公布的(de)(de)(de)項(xiang)目階(jie)段性數據，針(zhen)對3000多名肝硬化患者跟蹤監測(ce)發(fa)現(xian)(xian)，經過(guo)PreCar模型篩查(cha)出(chu)(chu)的(de)(de)(de)第一(yi)批55例(li)肝癌(ai)(ai)(ai)極高危(wei)人群(qun)，在隨后6個月內(nei)的(de)(de)(de)隨訪中，已有(you)8例(li)被確診為(wei)新發(fa)早(zao)(zao)期(qi)腫瘤(liu)，較完成(cheng)隨訪患者的(de)(de)(de)轉癌(ai)(ai)(ai)率(lv)富集了13倍以上(shang)。尤其(qi)(qi)值得(de)注意的(de)(de)(de)是，這(zhe)部(bu)分患者的(de)(de)(de)腫瘤(liu)大小都在0.8~2.5cm之間，全部(bu)處于肝癌(ai)(ai)(ai)早(zao)(zao)期(qi)（0期(qi)+A期(qi)），其(qi)(qi)中約(yue)75%處于肝癌(ai)(ai)(ai)極早(zao)(zao)期(qi)（0期(qi)）。這(zhe)些患者的(de)(de)(de)腫瘤(liu)出(chu)(chu)現(xian)(xian)，既沒有(you)侵入附近的(de)(de)(de)組織，也沒有(you)擴(kuo)散(san)。這(zhe)項(xiang)研究計劃進(jin)(jin)行三年跟蹤檢(jian)測(ce)，等全部(bu)完成(cheng)后，將成(cheng)為(wei)基因(yin)檢(jian)測(ce)技術進(jin)(jin)入癌(ai)(ai)(ai)癥臨床診治的(de)(de)(de)關鍵數據支撐(cheng)。

“未(wei)來的(de)十(shi)年，遺(yi)傳(chuan)病檢測(ce)將(jiang)再次發(fa)生革命性的(de)變(bian)化。這兩(liang)年我(wo)們(men)的(de)研發(fa)團隊一(yi)直(zhi)在圍繞臨(lin)床需求進(jin)行產(chan)品管線的(de)布局。”周代星如(ru)是回應(ying)貝瑞基(ji)因(yin)近兩(liang)年的(de)低調行事，“相比(bi)于(yu)十(shi)年前(qian)，我(wo)們(men)有更多(duo)的(de)技術(shu)儲備，未(wei)來的(de)兩(liang)年中，積累(lei)的(de)成果將(jiang)會一(yi)一(yi)與(yu)大家見面。”

想要知道腹中的(de)胎(tai)兒(er)是(shi)否(fou)患有染色(se)體疾病？只需要采集孕婦10毫升靜脈血，就可對(dui)其(qi)中游離的(de)胎(tai)兒(er)DNA進行(xing)檢測，準確率可達99%。這(zhe)是(shi)十年前，NIPT帶來的(de)產前檢測革命。

不到5年(nian)的(de)時間里，貝瑞(rui)基因完成國家藥(yao)監局布置的(de)NIPT產品(pin)延續(xu)注(zhu)冊(ce)(ce)的(de)作業：至少10家臨床機構(gou)、總數不少于10萬(wan)例的(de)NIPT臨床使用數據。并于2019年(nian)8月，貝瑞(rui)基因NIPT試劑盒延續(xu)注(zhu)冊(ce)(ce)獲批。

延(yan)續NIPT優(you)勢的(de)(de)(de)同時，貝瑞基(ji)(ji)(ji)因還在攻(gong)克(ke)更加(jia)復雜的(de)(de)(de)遺傳疾病基(ji)(ji)(ji)因檢測(ce)。過(guo)去(qu)的(de)(de)(de)十年(nian)，基(ji)(ji)(ji)因測(ce)序的(de)(de)(de)發展，從識(shi)別是否(fou)(fou)存有(you)一整條染色體的(de)(de)(de)增加(jia)、減少，轉(zhuan)向更微觀的(de)(de)(de)層面，如何甄別出一條染色體上，是否(fou)(fou)有(you)基(ji)(ji)(ji)因突(tu)變，小片段的(de)(de)(de)缺失、重(zhong)復等。

每一項新(xin)技術都旨在(zai)(zai)幫助更多的家庭，了解孕期中(zhong)的胎兒(er)是否健康(kang)。中(zhong)國(guo)新(xin)生(sheng)兒(er)缺陷發生(sheng)率約5.6%，其中(zhong)一些與疾病(bing)關系(xi)較(jiao)為明(ming)確的基(ji)因，是基(ji)因檢測(ce)行業在(zai)(zai)努力(li)攻克的對象，如脊髓性(xing)肌萎縮癥(zheng)（SMA）、地中(zhong)海貧血(xue)癥(zheng)、脆性(xing)X綜合征(zheng)（FXS）以(yi)及假肥(fei)大性(xing)肌營養不良（DMD）等。

現(xian)行檢測技術能夠實現(xian)上述疾病的部分(fen)亞型的檢測，但(dan)是還沒有針對(dui)所有亞型的完美方案。

基(ji)因測(ce)序技術的上(shang)游環節相對穩定，因此(ci)基(ji)因檢測(ce)企業(ye)所(suo)比拼的就是在(zai)相同的儀器平臺下，誰能更(geng)好的進行(xing)利用(yong)和創造。對技術路徑的選擇與放棄(qi)考驗著每一家企業(ye)的管理層(ceng)。

諸(zhu)多公(gong)司嘗試通過(guo)應用較廣的(de)(de)(de)二代(dai)測(ce)(ce)序技術(shu)在(zai)遺傳病檢測(ce)(ce)上(shang)(shang)有(you)所突(tu)破，貝瑞(rui)基因(yin)也(ye)是如此。但實驗結果(guo)總是與預期有(you)很大(da)的(de)(de)(de)差距(ju)，周代(dai)星判(pan)斷這條(tiao)路行(xing)不通。與基因(yin)測(ce)(ce)序上(shang)(shang)游企(qi)業的(de)(de)(de)深入(ru)合作是貝瑞(rui)基因(yin)的(de)(de)(de)戰略(lve)之一，2019年，貝瑞(rui)基因(yin)也(ye)采用同樣的(de)(de)(de)思路，與三代(dai)測(ce)(ce)序技術(shu)企(qi)業PacBio合作。

“不僅是地中海貧血癥，貝瑞已經(jing)通過用三代測序技術完成一系(xi)列的遺傳病解決方案。在未來(lai)的十年內，貝瑞會一直延續之前的技術優勢，至少(shao)目前我們仍保(bao)有(you)幾(ji)年的優勢水平(ping)。”周代星說。

而遺(yi)傳(chuan)(chuan)病檢測的(de)技(ji)術趨勢，周代星(xing)判斷(duan)，只(zhi)需3到5年，和這(zhe)四種遺(yi)傳(chuan)(chuan)疾(ji)病類似的(de)許多遺(yi)傳(chuan)(chuan)疾(ji)病的(de)基因檢測難題就(jiu)會被攻克。“遺(yi)傳(chuan)(chuan)疾(ji)病的(de)檢測，很快(kuai)將不再是(shi)檢測出一部分亞型(xing)，而是(shi)99%的(de)近乎完美(mei)的(de)方案(an)”。

不過，一項技術成(cheng)熟(shu)，距(ju)離商業化落(luo)地仍(reng)有很長的路要走。已經得到廣泛認(ren)可的NIPT在市場滲透率上并沒有迅(xun)速增長，而(er)貝瑞基(ji)因(yin)的市場占有率在近(jin)兩年也維持穩定(ding)。基(ji)因(yin)技術商業化的要素之一是民眾的認(ren)知。

新冠疫(yi)情，是一次市場認知(zhi)的普及。疫(yi)情出現后，貝瑞基因作為福(fu)州市新冠病毒核酸檢(jian)測(ce)(ce)主要承接方，日檢(jian)測(ce)(ce)量(liang)超(chao)過10000人次，為全市8000余家企業團體提供(gong)檢(jian)測(ce)(ce)服務，總檢(jian)測(ce)(ce)量(liang)超(chao)過30萬份。

2020年6月1日，福(fu)建(jian)省可移動(dong)核酸檢測(ce)實(shi)(shi)驗室(shi)啟用。為降低成(cheng)本，提高(gao)效(xiao)率，貝瑞基因為福(fu)州市量身(shen)定做了這一可移動(dong)的(de)實(shi)(shi)驗室(shi)，達到生物安全(quan)二級以上的(de)標準(zhun)，實(shi)(shi)驗室(shi)實(shi)(shi)現(xian)負壓，可在采樣后3小時內完成(cheng)檢測(ce)。

周代星(xing)坦言，新(xin)冠疫情讓更多人知道了基(ji)因測(ce)序，在未來的(de)疾病篩查(cha)和(he)診斷(duan)中選擇基(ji)因檢(jian)(jian)測(ce)，需要(yao)全(quan)社會認知的(de)改(gai)變。“無(wu)論(lun)是遺(yi)傳(chuan)病檢(jian)(jian)測(ce)抑或(huo)腫瘤檢(jian)(jian)測(ce)，整個(ge)行業有序、快速的(de)發展，也是我所期待的(de)。”

過去的(de)(de)十(shi)年或者未來的(de)(de)十(shi)年，貝瑞(rui)基(ji)因(yin)關(guan)注的(de)(de)重點，始終是為可應用的(de)(de)臨床治療提供(gong)解決方(fang)案(an)。為此，貝瑞(rui)基(ji)因(yin)計劃更(geng)多地參與基(ji)因(yin)檢測的(de)(de)全產業鏈的(de)(de)布局，并已取得了一(yi)定的(de)(de)成績。

本文轉載(zai)自《財經》雜志