2003年，人(ren)(ren)類基因組測序完成，人(ren)(ren)體2.5萬個基因、30億個堿基對的秘密被(bei)揭開。該項目歷時13年，耗資30億美元。

2020年(nian)，每(mei)個人都可(ke)以選擇為自己進行全(quan)基因組測(ce)序，成本僅(jin)為500美元。這得益(yi)于17年(nian)間高通量(liang)測(ce)序技術的飛速推進。

技(ji)(ji)術爆炸、成本(ben)降(jiang)低，這(zhe)讓一名早期(qi)參(can)與(yu)高通(tong)量測序(xu)技(ji)(ji)術開發(fa)的(de)團隊(dui)成員開始(shi)思(si)考下游應(ying)用(yong)，“如果高通(tong)量測序(xu)技(ji)(ji)術繼(ji)續往(wang)前發(fa)展的(de)話，推動力將來自終端應(ying)用(yong)，而非局限在科研的(de)領域里。只有通(tong)過各家公司在應(ying)用(yong)端的(de)競爭，才(cai)能真正把這(zhe)個(ge)產(chan)業做起來。”

這名成員就是貝瑞基因(yin)總經理周(zhou)代星，2010年，他歸(gui)國(guo)與高揚、侯穎(ying)一同創(chuang)立貝瑞基因(yin)，聚焦無創(chuang)產(chan)篩業(ye)務。之(zhi)后，這家公司一舉成為基因(yin)檢測行業(ye)的龍(long)頭，并于2017年在A股上市，目前市值已超過200億元。

一管血，六道難關

高通(tong)量(liang)測序技術如何在臨床落地？答案就在一管血里。

2007年，周代(dai)星陪(pei)同太(tai)太(tai)去做產(chan)檢，當時產(chan)婦(fu)(fu)普遍采(cai)取“唐(tang)篩(shai)”這種方法檢查唐(tang)氏綜合(he)征等重大出生缺陷疾病，但(dan)是誤(wu)判率和漏檢率相(xiang)對高。假如一(yi)名產(chan)婦(fu)(fu)通過唐(tang)篩(shai)發(fa)現問題，她還需要(yao)采(cai)取羊(yang)水穿(chuan)刺這種侵(qin)入型手(shou)段得到更(geng)精準(zhun)的檢查結(jie)果。對于每一(yi)位產(chan)婦(fu)(fu)來說，羊(yang)水穿(chuan)刺并非一(yi)個安全的選(xuan)擇，可能(neng)導(dao)致(zhi)宮內感染和胎兒流產(chan)。

可否通過(guo)抽一管產婦的(de)外(wai)周血，即可檢測出胎兒(er)的(de)游離DNA，從而實現安全、快速、準確的(de)產前篩查？

“這(zhe)個(ge)技術成(cheng)功實施的前(qian)提是(shi)當時整個(ge)人類(lei)基因組序列(lie)已經解(jie)碼，難(nan)度則在于(yu)母(mu)親外周血中胎兒的游離DNA含量(liang)很低，如(ru)果要精(jing)準(zhun)判斷胎兒是(shi)否患有(you)染色(se)體疾(ji)病，只(zhi)有(you)非常(chang)龐(pang)大的DNA檢測數據量(liang)做(zuo)基礎才能做(zuo)得到。”因此(ci)，周代星判斷，這(zhe)十分適(shi)合高通量(liang)測序技術落地的領域，也(ye)是(shi)一片真(zhen)正(zheng)的藍(lan)海。

這(zhe)個領域就是(shi)無創DNA產前(qian)檢測（NIPT），也叫無創產篩。2007年(nian)前(qian)后，周代星和(he)香港盧(lu)煜明教授(shou)開始(shi)思(si)考和(he)設(she)計NIPT的方案，不久后，他們在實驗(yan)(yan)室(shi)里完(wan)成了NIPT試驗(yan)(yan)，試驗(yan)(yan)結果與臨床診斷完(wan)全一(yi)致性。2008年(nian)，盧(lu)煜明教授(shou)發表了關于用母(mu)體血液(ye)進行胎(tai)兒遺傳(chuan)病基因檢測的論文(wen)。這(zhe)一(yi)小步的成功讓周代星看到了NIPT的臨床可能性，因此(ci)，決心創立貝瑞基因。

當時，無創產篩是一個無人涉足的(de)(de)領域。一位工商管理專(zhuan)業的(de)(de)朋(peng)友曾勸阻過周代星，認(ren)為公司失敗的(de)(de)可能(neng)性為99%，并為他(ta)指出(chu)了(le)六道(dao)難(nan)關(guan)(guan)，從技術到(dao)資本(ben)，關(guan)(guan)關(guan)(guan)難(nan)過。“現在(zai)來看這個朋(peng)友說(shuo)的(de)(de)太對了(le)，每(mei)一道(dao)關(guan)(guan)我(wo)真的(de)(de)都遇到(dao)了(le)。”周代星回(hui)憶。

第(di)一關是(shi)技術。雖然已經在(zai)實驗室里得到了驗證，但(dan)真正能(neng)不能(neng)用在(zai)真實世界里還很難說。

第二關是(shi)(shi)產品。技術實(shi)現了(le)，產品的成本能不能降下來，用戶是(shi)(shi)否(fou)能負(fu)擔，要打一個問(wen)號。

第三(san)關是(shi)審(shen)批(pi)。當(dang)時(shi)藥監(jian)局從未審(shen)批(pi)過(guo)類似的(de)產(chan)品，以前(qian)審(shen)批(pi)的(de)都是(shi)檢測單一基因(yin)位點(dian)的(de)產(chan)品，這個位點(dian)明(ming)確(que)對應(ying)某(mou)種藥品，或(huo)者揭示了(le)某(mou)個臨床應(ying)用。現在要(yao)做全基因(yin)組的(de)檢測，再通(tong)過(guo)統(tong)計的(de)方(fang)法去計算胎兒的(de)患病幾(ji)率(lv)，要(yao)說(shuo)服藥監(jian)局審(shen)批(pi)難度會非常大(da)。

第四關是(shi)入(ru)院(yuan)。大(da)家(jia)普遍的(de)觀(guan)念是(shi)要(yao)(yao)做胎兒的(de)檢測，一定要(yao)(yao)從子宮里面取樣。現在直(zhi)接抽一管孕婦的(de)血就(jiu)能(neng)進行(xing)篩(shai)查，醫(yi)院(yuan)、用戶(hu)都不會相信，需(xu)要(yao)(yao)經歷漫長的(de)市場教育。

第五關是資本(ben)。以前從未有(you)人投過無創產篩項目。僅有(you)好的技術，缺乏投資者，公司也難(nan)以生存。

第(di)六(liu)關是(shi)競爭(zheng)。當無創(chuang)產篩在(zai)中國得到認(ren)可(ke)時，會有無數后(hou)來者復制這個模式(shi)，迅速(su)涌入市(shi)場，公司將(jiang)面(mian)臨激烈競爭(zheng)。

這六(liu)道難關全部說中，貝瑞基因花費5年時間將其一一克服。

貝瑞基因成立半年，技術順利落地，并保(bao)持(chi)了(le)穩定(ding)的靈敏度與特異性。還有(you)一(yi)個(ge)非常重要的原(yuan)因是操(cao)作(zuo)簡(jian)單。“內(nei)部測試的時候，我們有(you)一(yi)個(ge)原(yuan)則，就(jiu)是讓標準化的操(cao)作(zuo)盡(jin)可能簡(jian)單，沒有(you)專業(ye)背景知識的普通(tong)人(ren)經過(guo)一(yi)星期的培訓后，就(jiu)有(you)能力勝任。”周代星說。

隨(sui)后(hou)，憑借著成熟(shu)的(de)(de)(de)技術(shu)與(yu)產品，貝(bei)瑞基(ji)因順利(li)拿(na)到了(le)(le)君聯(lian)資(zi)本(ben)的(de)(de)(de)融資(zi)。推(tui)廣團(tuan)隊開(kai)始(shi)一(yi)(yi)家一(yi)(yi)家醫(yi)(yi)院去談合作，但卻被一(yi)(yi)些醫(yi)(yi)院的(de)(de)(de)院長(chang)認(ren)為是(shi)騙子(zi)。“有的(de)(de)(de)院長(chang)直接說，這就(jiu)是(shi)一(yi)(yi)個(ge)騙人的(de)(de)(de)東(dong)西。胎兒DNA穿不透(tou)胎盤(pan)，進不了(le)(le)血液。后(hou)來他理(li)解了(le)(le)我們(men)的(de)(de)(de)技術(shu)原理(li)，也認(ren)可(ke)了(le)(le)我們(men)的(de)(de)(de)產品，現在我們(men)成為了(le)(le)很好的(de)(de)(de)朋友。”周代星說。

在這個過程中，隨著(zhu)高通(tong)量(liang)測(ce)序(xu)技術(shu)飛速發展(zhan)、樣本(ben)量(liang)逐漸擴大，無創產篩的價格也(ye)不(bu)斷下調。從2011年的6800元，到3500元，再到2500-3000元，現在，全國的平均(jun)價格是1500元/次。

一次叫停，兩條路徑

2013-2014年(nian)，看到(dao)了(le)貝瑞基因的成功，資本敏銳嗅到(dao)了(le)商機，開始瘋狂(kuang)涌(yong)入無創產(chan)篩這(zhe)條(tiao)賽(sai)道(dao)。

與一(yi)步(bu)(bu)步(bu)(bu)走過前瞻性臨床實(shi)驗(yan)、回顧(gu)性臨床實(shi)驗(yan)，并與大型醫院合(he)作的(de)(de)正(zheng)規公司不同，新(xin)興的(de)(de)一(yi)批(pi)公司熱衷(zhong)于迅速搶占市場，導致出現假陰性、假陽性問題，投(tou)訴(su)高發。

行業(ye)亂象觸動了(le)監(jian)管(guan)層，過熱的基因檢測行業(ye)被(bei)突然按下暫(zan)停鍵。

2014年2月9日(ri)，原(yuan)國(guo)家食(shi)藥監總局和原(yuan)國(guo)家衛(wei)計委聯(lian)合下(xia)發了《關于加強臨床使用(yong)基因測序相(xiang)關產(chan)品(pin)(pin)(pin)和技(ji)術管理的通知》，要求(qiu)包括無創產(chan)篩在(zai)內的所有醫(yi)療技(ji)術需(xu)要應(ying)用(yong)的檢測儀器、診斷試劑和相(xiang)關醫(yi)用(yong)軟件等產(chan)品(pin)(pin)(pin)，需(xu)經食(shi)品(pin)(pin)(pin)藥品(pin)(pin)(pin)監管部門(men)審批(pi)注冊，并(bing)經衛(wei)生計生行政部門(men)批(pi)準技(ji)術準入方可應(ying)用(yong)。已(yi)經應(ying)用(yong)的，必須立即停止。

此后，基因檢測(ce)行業開(kai)始(shi)經歷長達一(yi)年的洗牌期。要想合(he)規(gui)，有(you)兩種路徑，一(yi)是與國家指(zhi)定的試(shi)點醫(yi)療機(ji)構合(he)作檢測(ce)；二是積極向藥監局申報檢測(ce)產品，拿(na)證入院。

2015年1月(yue)，原(yuan)衛計(ji)委(wei)婦幼保健服務司發布(bu)了(le)《關于(yu)(yu)產前診(zhen)斷機構開展高通量基因(yin)測序產前篩查與診(zhen)斷臨床(chuang)應用試點(dian)工作(zuo)(zuo)的通知》，審批通過了(le)109家醫療機構開展高通量基因(yin)測序產前篩查與診(zhen)斷（NIPT）臨床(chuang)試點(dian)。貝瑞基因(yin)與其(qi)中(zhong)大部分(fen)進行(xing)了(le)合(he)作(zuo)(zuo)。“這類(lei)似于(yu)(yu)國外的LDT（自建(jian)實驗室）模(mo)式(shi)，但是(shi)局(ju)限在這一部分(fen)可以監管到的實驗室進行(xing)。”周代星說。

同樣是在(zai)2015年初(chu)，貝(bei)瑞基因生產的(de)基因測序(xu)儀（NextSeq CN500）以及胎兒(er)染色(se)體(ti)非整倍體(ti)（T13/T18/T21）檢測試劑盒（可(ke)逆末端終止測序(xu)法）醫療器(qi)械產品獲批上市。

在周代星看(kan)來(lai)，這(zhe)兩種模式分別要(yao)對應不(bu)同(tong)的(de)項目，“試(shi)點單位適合展開一(yi)些新項目，比如腫瘤早篩。腫瘤早篩要(yao)走到藥監局獲批，至少需(xu)要(yao)三年的(de)時間，沒有收入企業很難存活到那個(ge)時候。所以需(xu)要(yao)一(yi)個(ge)機制，讓這(zhe)些企業在創新的(de)過程中能活著往前走。我認為試(shi)點單位可以起到這(zhe)樣一(yi)個(ge)作用。”

另(ling)一(yi)方面，產(chan)(chan)(chan)品(pin)拿證(zheng)模式(shi)適合(he)成熟項(xiang)目。“對于成熟的(de)項(xiang)目，嚴格的(de)監管(guan)與規(gui)(gui)范非常(chang)關鍵。比如(ru)無創(chuang)產(chan)(chan)(chan)篩，就(jiu)應該(gai)通過藥監局的(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)制來把它規(gui)(gui)范化，保障終端客戶(hu)的(de)權益不受損害。”周(zhou)代星說(shuo)，“這兩條路結合(he)，新產(chan)(chan)(chan)品(pin)才能出來，成熟的(de)產(chan)(chan)(chan)品(pin)也能夠規(gui)(gui)范。未來，可以將(jiang)試點單位(wei)名(ming)單進(jin)一(yi)步擴大，鼓(gu)勵更多的(de)醫(yi)院去做，因(yin)為這些醫(yi)院受到統一(yi)監管(guan)，也有(you)規(gui)(gui)范流程，他們不會亂來。”

一手產篩，一手早篩

業內的一組數據(ju)顯示，2019年(nian)，全國無(wu)創產篩樣本量(liang)(liang)達(da)到400萬份。而按照(zhao)國家統計(ji)局公(gong)布(bu)的數據(ju)，出生人(ren)口為1465萬人(ren)。孕婦數量(liang)(liang)在此基礎上(shang)會上(shang)調15%-20%，為1600萬人(ren)左右。

也(ye)就是(shi)說，去年無創(chuang)產(chan)篩的市場(chang)覆蓋率(lv)為(wei)25%左右，未來仍有(you)(you)一(yi)定增(zeng)長(chang)空間。周(zhou)代星認為(wei)，當(dang)成本進(jin)一(yi)步(bu)下(xia)降，無創(chuang)產(chan)篩的市場(chang)覆蓋率(lv)有(you)(you)望達(da)到80%-90%。

因(yin)此，貝瑞基因(yin)將堅(jian)守無創(chuang)產(chan)篩(shai)這(zhe)(zhe)(zhe)塊核心業務，并不斷升(sheng)級產(chan)品，積極(ji)研發(fa)檢(jian)測病(bing)種(zhong)更(geng)多的NIPT Plus。“原來(lai)的無創(chuang)產(chan)篩(shai)只解(jie)(jie)決(jue)三個疾(ji)病(bing)，T21、T18、T13。數據(ju)顯示(shi)，每1000個人里面大概有15個人會(hui)出現遺(yi)傳性的疾(ji)病(bing)，所(suo)以我們(men)不能只停(ting)留在(zai)解(jie)(jie)決(jue)這(zhe)(zhe)(zhe)三種(zhong)疾(ji)病(bing)上面，應該把更(geng)多的疾(ji)病(bing)覆蓋在(zai)內，這(zhe)(zhe)(zhe)就(jiu)是(shi)我們(men)所(suo)謂的NIPT Plus的項(xiang)目。”周代星說，這(zhe)(zhe)(zhe)不僅能夠幫助產(chan)婦控制風險(xian)，也能讓公司獲得比較好的收益(yi)，是(shi)今后的一條(tiao)必(bi)經之路。

與此同時，貝瑞基因也在深耕一(yi)個新(xin)領域(yu)，那就是腫瘤(liu)的全程檢測，尤其(qi)是腫瘤(liu)早篩。

腫(zhong)瘤(liu)早篩(shai)的(de)理(li)念與無創產(chan)篩(shai)非(fei)常相似，無創產(chan)篩(shai)是(shi)在(zai)母(mu)親的(de)外周血里(li)面發(fa)現胎兒的(de)異常，腫(zhong)瘤(liu)早篩(shai)是(shi)在(zai)患(huan)者的(de)外周血里(li)檢(jian)測(ce)出(chu)早期腫(zhong)瘤(liu)的(de)生物標志物。也是(shi)一個非(fei)常適合高通(tong)量測(ce)序技術落(luo)地的(de)臨床項(xiang)目。

周代星認為，腫(zhong)(zhong)瘤早篩(shai)是基因測序(xu)技術非常關鍵(jian)的(de)一(yi)個應(ying)用，全球都在努力突破，“以一(yi)位肺(fei)癌患者為例，在腫(zhong)(zhong)瘤1~2期(qi)查出來的(de)話，病人治(zhi)愈的(de)可能性(xing)是70%，在3~4期(qi)查出來，治(zhi)愈的(de)可能性(xing)只有30%。如(ru)果能夠觀察到早期(qi)腫(zhong)(zhong)瘤，成本遠(yuan)低于晚期(qi)的(de)治(zhi)療。”

這十分(fen)契合國(guo)家政(zheng)策(ce)的大方向。2019年7月，《健康中(zhong)國(guo)行動（2019-2030年）》等相關文件出臺，國(guo)家提出要(yao)圍繞(rao)疾病預防(fang)和健康促(cu)(cu)進兩大核(he)心(xin)，促(cu)(cu)進以治病為(wei)中(zhong)心(xin)向以人(ren)民(min)健康為(wei)中(zhong)心(xin)轉(zhuan)變。

但是，周代(dai)星坦(tan)言，腫瘤早篩(shai)要比無創(chuang)產篩(shai)更(geng)難。無創(chuang)產篩(shai)是篩(shai)查(cha)先(xian)天的(de)遺傳疾病，腫瘤則是后(hou)天基因變異(yi)導(dao)致的(de)，因此更(geng)加復雜。

目(mu)前，貝瑞基因的參股(gu)子(zi)公司和瑞基因正(zheng)在(zai)研發(fa)肝癌早(zao)篩(shai)檢測產品(pin)，能做到比現有(you)診斷(duan)金標準提(ti)前6-12個(ge)月(yue)篩(shai)查出極早(zao)期肝癌患者，有(you)望讓患者的5年(nian)生存率提(ti)高5倍(bei)以(yi)上。該產品(pin)預(yu)計(ji)在(zai)2020年(nian)底-2021年(nian)初(chu)落地和申(shen)報(bao)注冊，獲批(pi)前將以(yi)試點(dian)單位(wei)模式開展業(ye)務(wu)，國信證券(quan)研究(jiu)報(bao)告預(yu)測，長(chang)期市場潛在(zai)空(kong)間(jian)為450億(yi)。

10年風雨，貝瑞(rui)基因突破(po)六道難關，成功把高通量測序技術帶到臨床，并占據穩定的無創(chuang)產(chan)篩市(shi)場份額(e)。如今，貝瑞(rui)基因一手(shou)堅守核心業務，不斷(duan)升級產(chan)品，一手(shou)深耕腫瘤早(zao)篩，搶占藍海。

而在不遠的(de)(de)將來，基(ji)因測序(xu)技術必將更深刻地影響(xiang)我們每一(yi)個人的(de)(de)生活。周代星這樣(yang)總結貝瑞基(ji)因的(de)(de)過去與未來：“10年風雨同(tong)舟(zhou)，百年大業共(gong)行(xing)”，他(ta)們的(de)(de)故事才剛剛開始(shi)。

本文轉載自《華夏時報》